國內臨床上廣泛使用PVC 輸液器。研究表明PVC 高分子材料對藥物有不穩定性,加入鄰苯二甲酸二(DEHP )後可能釋放對人體有危害的物質進入藥液,但大多數不會產生不良反應,對男性胎兒、新生兒和青春發育期的男性等特殊人群有潛在的高危風險,對有些藥物的吸附作用使其有效濃度下降而被認為效差或無效。因此,建議研發安全、無吸附的輸液器取代PVC 輸液器,並加強與藥物相容性監測,便於指導和監管安全用藥。

DEHP 的分子結構

輸液器是建立靜脈與藥液之間通道的一種常見的一次性醫用器具,我國每年用量達50多億套。傳統輸液器以PVC 為原料製作,高性能聚烯烴熱塑彈性體(TPE )被認為是製作一次性輸液器更安全更高性能的材料。目前,我國臨床上廣泛使用的輸液器由PVC 材料製成。研究表明,高分子塑膠容器在使用中可能釋放對人體有危害的物質進入溶液,尤其是加入鄰苯二甲酸二(DEHP )之後,且高分子材料對藥物有不穩定性。本文著重綜合分析醫用PVC 材料對藥物及其對人體健康的影響。

一、鄰苯二甲酸二(DEHP )對人體的影響

DEHP 是Di-(2-ethylhexyl )phthalate 的縮寫,分子式為C6H4(CO2C8H17)2,也稱鄰苯二甲酸二辛酯(DOP ),是一種無色、無味的人工合成的有機化合物,易溶於汽油和油漆中(見右下分子結構圖)。用DEHP 增塑的PVC 被廣泛使用於製造人造革、農用薄膜、包裝材料、注射器、電纜等。沒有增塑的PVC 在室溫下較硬並且易碎,因此需要在PVC 中加入增塑劑以改善這種高分子材料的柔軟性。有多種增塑劑可以用於PVC 的增塑,鄰苯二甲酸二異辛酯是醫用PVC 的最常用增塑劑。

(一)國外

國際癌症研究中心(IARC )將DEHP 劃分為第三類致癌物,即動物可疑致癌物,而非人類致癌物。因為目前只有動物試驗的結果表明,DEHP 可能具有致癌性,但迄今尚無人體流行病學資料。近年來美國跟日本也分別作了相關的研究報告。

2002年7月FDA 在關於DEHP 增塑PVC 醫療器械安全性評價的研究報告中指出,在日常生活中每個人每天幾乎都會接觸DEHP ,而某些人群因為醫學治療的需要可能會接觸較多的DEHP 。DEHP 會析出到和醫療器械接觸的溶液中,析出的量跟溫度、液體的脂質成分和接觸的時間有關。嚴重疾病患者需要多種治療,因此會接觸更多的DEHP 。動物實驗表明DEHP 具有廣泛的不良反應,DEHP 餵食大鼠後,可致大鼠不育,尤其是對雄性大鼠睾丸可造成不可逆的損傷,進而導致胎鼠畸形或死胎。

日本厚生省在同年10月發表了“醫藥和醫療用品安全”資訊通報。在報告中勸告醫務保健人員儘量少用或者不使用含DEHP 的PVC 醫療用品。DEHP 被認為是一種一般毒性的化合物,對人睾丸產生有害作用,可耐受的日攝入量為40~140ug /kg 。試驗表明血袋和體外迴圈心肺機的測定結果都超過了這個限度。美國FDA 認為DEHP 可耐受的日攝入量為600ug /kg 。相比之下,日本的要求更為嚴格。

研究發現DEHP 的危害主要取決於兩個方面:一是病人對DEHP 的敏感性,男性胎兒、男性新生兒和青春發育期的男性都屬於高危人群;二是病人所吸收DEHP 的量,這一方面取決於病人接受治療的形式、頻率和持續時間。

(二)DEHP 安全測評

1.晶體液和藥物靜脈輸液

使用PVC 靜脈輸液袋輸注晶體液(例如生理鹽水、D5W 、林格氏液)時釋放進入人體DEHP 的量對人體有很小,沒有危害。另外,使用PVC 袋儲存和輸注需要載體增強溶解性的藥物,只要按照標示說明書的要求,釋放進入人體的DEHP 的量對人體幾乎沒有危害。

2.全腸道外營養

病人接受全腸道外營養治療時攝入DEHP 的劑量估計低於TI 值(耐受攝入量),提示在這些病人由DEHP 介導的不良反應是可以不必顧慮的。另外,非PVC 袋和管路也常用于輸注全腸道外營養複合物,進一步減少了由DEHP 介導的不良反應的幾率。新生兒接受全腸道外營養治療時攝入DEHP 的劑量還不能確定。

3.輸血

病人在短時間內輸入大量的血液和血液製品可能會攝入相對較高劑量的DEHP ,如創傷、手術接受大量輸血。但對於高危病人來說,DEHP 的危害可以忽略不計。嬰幼兒接受換血治療從血液中攝入的DEHP 的量相對較少,血漿單采捐獻者從時間上考慮DEHP 的危害也是可以忽略不計,因此捐獻血小板和血漿人群可以不必顧慮DEHP 引起的不良反應。有兩種人群在接受輸血後攝入DEHP 會有較高的風險,主要是接受血液置換的嬰幼兒和接受體外迴圈膜式氧合手術的成年病人。然而,進行這兩種治療的病人相對較少,所以由於血液置換和體外迴圈膜式氧合攝入大量DEHP 的病人群體是很小的。

4.血液透析和腹膜透析

根據最近研究的資料表明,血液透析病人攝入DEHP 的量很少,不會對病人造成不良影響。另外,DEHP 釋放進入腹膜透析液的量也很少,因此腹膜透析病人DEHP 的攝入量對病人無不良反應。

5.腸道營養和哺乳

腸道營養中的脂質能從PVC 袋和管道中析出相當多的DEHP ,因此這些病人可能會處在DEHP 介導不良反應的高風險中。根據理論推算,血液透析母親哺乳嬰兒有可能攝入高劑量的DEHP ,然而這些嬰兒的實際攝入量是很難確定的。由於在評價中具有很大的不確定度,另外血液透析婦女通常也多為不孕,因此這種情況的嬰兒人群也是相當少的。通過乳泵的母乳儲存袋通常採用聚乙烯或聚乙烯塗層尼龍袋,因此嬰兒不會有因為通過乳泵和母乳儲存袋攝入DEHP 的可能性。

6.兒童攝入DEHP 比成人高

美國FDA 人類生殖毒性評價中心的專家小組通過研究做出的結論是:兒童接受醫療器械治療對DEHP 不良反應的風險更高。這一結論從以下3個方面得到支援:兒童接受醫療器械治療過程中攝入DEHP 的量比成人多;兒童和成人藥物代謝動力學的差異使得兒童吸收更多,DEHP 轉化成MEHP 更多和MEHP 的排泄較少;兒童在藥物動力學上比成人對DEHP 的不良反應更敏感。

二、PVC 輸液器的藥物相容性

PVC 對藥物產生吸附以及吸附程度是臨床人員比較關注的問題。

(一)對藥物的吸附作用

1.對鎮靜和鎮痛藥的吸附

(1)氯丙嗪:用快速計時電流測定法研究PVC 、聚丙烯(PP )、高密度聚乙烯(HDPE )、聚乙烯(PE )、醋酸乙烯及玻璃等材料表面對氯丙嗪藥物的吸附影響。結果表明,對氯丙嗪吸附最大的為PVC ,其次為HDPE ,而玻璃和PP 對氯丙嗪的吸附最小。

(2)蘿拉西泮:將蘿拉西泮加入含有0.9%氯化鈉或乳酸林格氏液的PVC 袋裝輸液中,室溫下貯存24小時後其含量下降17%~25%。而用聚乙烯管輸注4小時,含量幾乎不變。

(3)用PVC 袋和PE 袋盛裝枸櫞酸和氟尿密啶的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉混合溶液,觀察濃度的變化,結果在PVC 袋中濃度在24小時內下降70%,而在對照的PE 袋中未發現濃度下降。比較PVC 袋與玻璃瓶對濃度的影響中發現,PVC 袋使濃度下降,而用玻璃瓶則無影響。

2.對免疫調節劑的吸附

(1)環孢素A :在環孢素A 的藥物濃度監測研究中發現,使用PVC 輸液管在24小時後,環孢素A 幾乎損失了40%~50%,但在相同條件下,用PE 或聚丁二烯(PB )輸液管不會引起環孢素A 濃度的損失,表明在應用環孢素A 靜脈輸注時,應用非PVC 輸液管以保證藥物濃度。

(2)大環呱喃:大環呱喃(FK-506)加入5%葡萄糖溶液中分別貯存於PVC 袋、聚烯烴袋和玻璃瓶中。在室溫下,PVC 袋中FK-506濃度,6小時下降15%,24小時下降19%,48小時下降26%,而其他兩種材料盛裝的藥物,其濃度在觀察的48小時內保持不變。

3.對抗癌藥物的吸附

以低密度聚乙烯(LDPE )容器、玻璃瓶和PVC 袋,分別對Carmustine 、Carboplatin 、Cytarabine 、Dacarbazine 、

Fluorouracil 、Gemcitabine ,Melphalan 、Methotrexate 、Vinorelbine 9種抗癌藥物的材料吸附性作比較。以0.9%氯化鈉作為輸液介質,5%葡萄糖溶液作為存儲環境。結果發現,在室溫下,PVC 對Carmustine 的吸附作用明顯,5.5小時,其濃度下降約25%,而LDPE 容器及玻璃瓶中,其藥物濃度下降分別不超過10%和5%;在4℃時,貯存72小時,Carmustine 的濃度下降了17%,與此同時,在LDPE 容器和玻璃瓶裡面的Carmustine 幾乎沒有損失。

4.對生物製劑的吸附

(1)尿激酶:尿激酶加入5%葡萄糖溶液的PVC 袋裝輸液後20~30分鐘內其濃度減少l5%~20%,而裝在PP 袋和玻璃瓶內的尿激酶濃度在24小時內沒有下降。此外尿激酶加入PVC 袋裝的0.9%氯化鈉溶液中濃度也未下降。這表明PVC 對尿激酶的吸附還受其他因素的影響。

(2)胰島素:胰島素和許多多肽類藥物均可被

PVC 、PE 和玻璃製品吸附,且接觸面積越大,吸附越多。其中PVC 對胰島素吸附量最大,15秒鐘內胰島素即可被吸附55%。為減少吸附,可在輸液中加入適量氯化鉀(500ml 胰島素混合加入10%氯化鉀15ml )。

5.對心血管藥物的吸附

(1)硝酸甘油:加入PVC 袋內和用PVC 輸液器靜滴2小時,其濃度可降低20.7%。

(2)硝酸異山梨醇酯:硝酸異山梨醇酯加入PVC 袋內和用PVC 輸液器靜滴2小時,其濃度可降低50%。

6.對中藥注射劑的吸附

(1)川芎嗪: 研究者將中藥注射劑川芎嗪加入PVC 腹膜透析袋後川芎嗪濃度下降。對PVC 袋與玻璃瓶裝藥比較發現,藥物濃度為40mg /L ,裝量為500mL 時,貯存8小時,PVC 袋中藥物濃度下降6.3%,至24小時下降9.6%;當裝量為50mL 時,8小時濃度下降26.1%,24小時濃度下降43.2%,而玻璃瓶中藥物濃度在24小時內穩定,且不受裝量的影響。

(2)PVC 容器和輸液器對胺碘酮amiodarone 、利多卡因lidocaine 、肼屈嗪Hydralazine 、硫噴妥鈉pentothal

sodium 、華法林(warfarin )、尼莫地平(Nimodipine )、降鈣素(Calcitonin )、他克莫司(tacrolimus )和卡莫司汀(carmustine )、單硝酸異山梨酯(IsosorbideMononitrate )、氯喹(chloroquine )等的吸附作用也

可對臨床治療造成較大影響。對酚妥拉明有輕度吸附作用。同時,資料顯示PVC 對乳酸環、丙沙星、左氧

氟沙星、氧氟沙星、氟康唑、甲硝唑、甘露醇、利巴韋林、碳酸氧納

、利多卡因9種臨床常用藥物沒有吸附作用,可安全用於臨床。

(二)影響吸附作用的因素

1.藥物本身的因素

PVC 對某些藥物有吸附作用,而對另外一些藥物則無吸附影響。如Beitz 等將9種抗癌藥物作吸附實驗,僅發現卡莫司丁在PVC 材料中有較強的吸附,而其他藥物未發現有吸附損失。國內學者指出葛根素注射液在流經PVC 輸液器後在3h 內未發現濃度的改變。同時,也有人研究得出,不同廠家的輸液器對葛根素注射液的吸附不會引起藥物濃度的顯著變化。而其他專家研究PVC 包裝袋對甘露醇影響中證實了PVC 對甘露醇沒有吸附作用。

2.溶液pH 的影響

一般來說,pH 影響藥物的離解程度,從而影響藥物的脂溶性,影響吸附效果。Sattler等報導的芬太尼吸附試驗,用4種不同的pH 值,結果隨著pH 值的升高,PVC 對藥物的吸附越多。在尿激酶吸附試驗中,當尿激酶加入含0.9%氯化鈉溶液的PVC 輸液袋中未發現尿激酶有被吸附損失,而藥物加入5%葡萄糖溶液的PVC 袋,尿激酶濃度下降15%~20%,而玻璃瓶對尿激酶無吸附,且不受輸液介質的影響。

3.溫度的影響

PVC 對卡莫司丁的吸附,當溫度在4℃時,5.5小時其濃度僅下降5%,而室溫下,濃度即下降25%。又如PVC 對蘿拉西泮的吸附,在24h 內,4℃時其濃度下降8%~9%,24℃時其濃度下降l7%,在37℃時其濃度下降了27%~29%。表明溫度越高越易於吸附。

4.藥物濃度的影響

在5%葡萄糖溶液中,尿激酶稀釋濃度為1.5×106IU /L ,PVC 對其有吸附影響(30min 內藥物濃度減少15%~20%),而當尿激酶濃度改5×106IU /L ,PVC 對其竟無任何吸附影響。表明藥物濃度也會嚴重影響到吸附效果。

三、討論

PVC 材料中添加了使其穩定和軟化的無法降解的有毒物質DEHP ,對環境和人類健康造成了不良影響,而

PVC 本身作為輸液器就存在一定的局限性。歐美部分國家已從2007年1月起禁止使用由PVC 材料製成的一次性輸液器。由於經濟水準的限制,雖然國內PVC 材料的輸液袋於1999年停止使用,但在我國的臨床上PVC 材質的輸液器材仍是應用最為廣泛的輸液器材。通過DEHP 安全測評,在大多數臨床使用情況下從PVC 醫療器械中釋放出DEHP 的量不會產生不良反應,但是根據研究資料表明對特殊人群主要是男性胎兒、男性新生兒和青春發育期的男性有潛在的高危風險。PVC 輸液器對藥物的吸附作用可對有些藥物的實驗研究和臨床應用造成很大影響,因有效濃度下降而被認為效差或無效。

綜上所述,輸液器生產企業應研發環保、安全、無吸附的一次性輸液器取代PVC 輸液器;藥品生產企業在申報新藥時,考察PVC 輸液器對藥物的吸附性研究,在藥品說明書中注明是否可用PVC 輸液器;醫療機構應按藥品或輸液器說明書標示的內容使用PVC 輸液器,對有些藥物有吸附作用的不宜提前調配藥液儲存或避免使用PVC 輸液器,以達到安全有效用藥的目的。此外,國家藥品不良反應監測中心和國家藥典委員會應及時發佈藥品與輸液器具相容性情況監測警示通報,便於基層安全用藥指導和監管。

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